口服給藥是最常見、最經(jīng)濟，且最實用的給藥方式，然而，包括核酸（DNA、RNA）和蛋白質在內(nèi)的生物大分子藥物雖然可以有效治療多種疾病，但它們卻受到了胃腸道降解和吸收不良的限制，因此，難以口服給藥。早在1922年，班廷就開始通過胰島素來治療糖尿病，這一方法拯救了無數(shù)糖尿病患者，班廷也因此獲得了諾貝爾獎。但胰島素作為一種蛋白質大分子，其口服的生物利用度不足1%，因此必須通過注射的方式給藥，這對于數(shù)以百萬計的2型糖尿病患者來說，每天打針是一件很麻煩且痛苦的事情。近日，麻省理工學院的 Giovanni Traverso、Robert Langer 等人在 Science 子刊 Science Robotics 上發(fā)表了題為：RoboCap: Robotic mucus-clearing capsule for enhanced drug delivery in the gastrointestinal tract 的研究論文【1】。

研究團隊開發(fā)了一種機器人藥物膠囊——RoboCap，口服該機器人藥物膠囊后，膠囊的凝膠涂層首先在胃中溶解，然后，小腸的環(huán)境會激活 RoboCap，其攜帶的機器帽會振動和旋轉并穿過黏液屏障，將膠囊中攜帶的藥物沉積在小腸，促進腸內(nèi)壁細胞對藥物的吸收。
研究團隊還在臨床前模型中測試了 RoboCap 遞送胰島素和萬古霉素（Vancomycin）的效果（萬古霉素是一種治療嚴重耐藥菌感染的抗生素，通常需要靜脈注射給藥）。在豬模型實驗中，RoboCap 將胰島素和萬古霉素（Vancomycin）的藥物滲透性提高了10倍以上，生物利用度提高了20-40倍。因此，RoboCap 可以克服胃腸道環(huán)境的許多挑戰(zhàn)，有望實現(xiàn)多種生物大分子藥物的口服給藥。

麻省理工學院（MIT）的 Robert Langer、Giovanni Traverso 團隊一直致力于開發(fā)生物大分子藥物的口服給藥方法。

Robert Langer（左）、Giovanni Traverso（右）早在2019年2月，他們就在 Science 發(fā)表論文【2】，開發(fā)了一種小型機器膠囊，這種膠囊能夠通過口服到達胃部后向胃壁注射胰島素，從而降低血糖。這種膠囊以豹龜?shù)耐庑螢殪`感，能夠自我糾正方向，保證將藥物準確注射到胃壁。
在膠囊內(nèi)，針頭連接到壓縮彈簧上，壓縮彈簧由糖制成的圓盤固定就位。當吞咽膠囊時，胃中的水溶解糖圓盤，釋放彈簧并將針注射到胃壁中。由于胃壁沒有疼痛感受器，因此患者無法感受到注射帶來的疼痛。

2022年1月，Robert Langer、Giovanni Traverso 團隊在 Matter 期刊發(fā)表論文【3】。將這種膠囊用來遞送 mRNA 疫苗，實現(xiàn)了核酸大分子的口服給藥。

在這篇 Science Robotics 論文 ，Robert Langer、Giovanni Traverso 團隊想到了創(chuàng)造一種保護性膠囊的方法，這種膠囊的外層在消化道中溶解，然后可以在胃腸道粘液中旋轉前進，將攜帶的藥物直接沉積在上皮細胞。

研究團隊最終開發(fā)出了這款名為 RoboCap 的機器人藥物膠囊，約為復合維生素片的大小，膠囊表面涂有明膠，可調(diào)節(jié)其在特定pH值下溶解，還能防止口服時的磨損或不適感。該膠囊一端的小儲藥庫中攜帶藥物，當表面涂層溶解時，pH值的變化會觸發(fā)膠囊內(nèi)的一個微型馬達開始旋轉。這種旋轉運動既有助于前進，還能刷掉粘液。

研究團隊在臨床前模型中測試了 RoboCap 遞送胰島素和萬古霉素（Vancomycin）的效果。全世界數(shù)以百萬計的2型糖尿病患者需要每天使用胰島素治療，其口服的生物利用度不足1%，因此必須通過注射給藥。萬古霉素是一種糖肽類抗生素，用于治療嚴重耐藥的革蘭氏陽性細菌感染，其口服的生物利用度僅為0.069%-4%，必須通過靜脈注射給藥，還需要昂貴的住院費用。
實驗結果顯示，與標準口服給藥相比，RoboCap 遞送的萬古霉素和胰島素在體外和體內(nèi)豬模型中的生物利用度提高了20-40倍。值得一提的是，與皮下注射或靜脈注射相比，RoboCap 遞送的胰島素緩釋效果更好，這對于一些需要逐步或持續(xù)釋放的藥物來說，是個很好的優(yōu)勢。
藥物從 RoboCap 中釋放出來后，RoboCap 本身可以自行通過消化道排出體外。體內(nèi)研究顯示，RoboCap 在通過消化道的過程中沒有出現(xiàn)炎癥或刺激的跡象，而且，RoboCap 影響的粘液層會在幾個小時后恢復。
研究團隊表示，RoboCap 與其他藥物遞送載體（例如脂質體、納米顆粒）不同，RoboCap 不存在生物相容性的問題，因為整個膠囊保持封閉狀態(tài)，并能夠在藥物遞送后排出人體。他們在論文中總結道：生物大分子藥物通常需要更繁瑣且昂貴的方法給藥，例如皮下注射、靜脈注射，甚至是住院治療。正如在胰島素遞送的案例中顯示的那樣，RoboCap 讓口服生物大分子藥物的吸收達到治療水平成為可能。
論文的通訊作者 Giovanni Traverso 表示，肽類和蛋白質是重要的藥物類型，但胃腸道的降解環(huán)境和不良吸收限制了這類藥物的口服潛力。而 RoboCap 能夠通過振動、旋轉等方式清除和穿過胃腸道黏液屏障，幫助藥物到達所需的位置，并最大限度地在局部區(qū)域分散藥物，增強大分子或小分子藥物的吸收。
該研究中使用的 RoboCap 是在小腸中釋放藥物，但需要指出的是，RoboCap 可以通過改變明膠涂層溶解的pH值來靶向胃或結腸等部位。研究團隊還計劃探索使用 RoboCap 遞送其他蛋白質藥物的可能性，例如用于治療2型糖尿病的 GLP1 受體激動劑。此外，這種膠囊還可以用來實現(xiàn)治療潰瘍性結腸炎和其他炎癥的局部給藥，通過最大化組織中藥物的局部濃度來幫助治療炎癥。