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隨著醫(yī)藥政策改革持續(xù)深化，為節(jié)約生產(chǎn)運(yùn)行成本，更經(jīng)濟(jì)、快速生產(chǎn)多種劑型、多種規(guī)格產(chǎn)品的“藥品共線生產(chǎn)”成了一個(gè)新的話題。那么什么是共線生產(chǎn)？共線有何注意事項(xiàng)？共線評(píng)估需要評(píng)估什么？

7月20日，博騰股份清潔SME趙成剛，對(duì)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）進(jìn)行直播解讀，對(duì)藥品共線生產(chǎn)做了很好的詮釋，下面一起溫故知新，再享精華。

《指南》形成之路

談到藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南不得不提的是MAH制度（MarketingAuthorizationHolder,MAH）。

2015年11月國(guó)務(wù)院在全國(guó)十省市試點(diǎn)MAH制度，2016年6月，《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》出臺(tái)，對(duì)試點(diǎn)內(nèi)容，試點(diǎn)藥品范圍，各主體條件、義務(wù)及責(zé)任等方面進(jìn)行了說明。

2017年10月23日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱CFDA）發(fā)布《關(guān)于推進(jìn)藥品上市持有人試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》。

2018年10月，十三屆全國(guó)人大常委會(huì)第六次會(huì)議決定，將MAH制度試點(diǎn)工作的3年期限延長(zhǎng)1年。

終于在2019年12月01日，新版《藥品管理法》開始實(shí)施，MAH制度正式上線，任何藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸、銷售、使用過程的質(zhì)量問題，可能都可以追究至藥品上市許可持有人。

圖片來源：博藥直播講者PPT

MAH制度的產(chǎn)生、一致性評(píng)價(jià)過評(píng)品種帶量采購(gòu)等政策的出臺(tái)為CMO行業(yè)帶來新的生機(jī)，同時(shí)有可能解決醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展極度不平衡、產(chǎn)能過剩等問題。

以CDMO業(yè)務(wù)來講，其服務(wù)范圍貫穿藥品生產(chǎn)研發(fā)全流程，協(xié)助醫(yī)藥企業(yè)從研發(fā)、臨床前、臨床階段甚至是生產(chǎn)后的上市商業(yè)化階段，通過這些服務(wù)為客戶降低研發(fā)成本、提高生產(chǎn)效率、縮短藥物研發(fā)周期、實(shí)現(xiàn)藥物快速上市。所以MAH制度為CMOCDMO行業(yè)帶來了巨大的機(jī)遇，同時(shí)也面臨著更大的挑戰(zhàn)。

為此，2021年11月12日，為指導(dǎo)和規(guī)范藥品共線生產(chǎn)，NMPA核查中心組織研究起草并發(fā)布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》。如何通過對(duì)方法的應(yīng)用，來對(duì)藥品共線生產(chǎn)中存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理，就顯得尤為重要。進(jìn)而需要了解的是共線生產(chǎn)存在哪些問題？

共線生產(chǎn)問題幾何？

目前，共線生產(chǎn)存在問題主要有以下幾方面：

一、對(duì)風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知不足

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理沒有認(rèn)識(shí)，過分流于形式

現(xiàn)場(chǎng)管理松懈，存在違反GMP的缺陷較多

二、缺乏專業(yè)的設(shè)計(jì)

設(shè)施、廠房布局不科學(xué)，設(shè)備原理不支持共線

氣流分布污染風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重

三、過度依賴驗(yàn)證

用驗(yàn)證結(jié)論替代必要的質(zhì)量管理和質(zhì)量控制措施，但驗(yàn)證的科學(xué)性和合理性存疑。

于是，2021年11月12日，為指導(dǎo)和規(guī)范藥品共線生產(chǎn)，NMPA核查中心組織研究起草并發(fā)布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》。它主要從以下兩方面展開：

1.希望能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)企業(yè)的共線生產(chǎn)的管理和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供一個(gè)的工具

避免企業(yè)共線生產(chǎn)評(píng)估的空洞化和無有效的控制措施

能夠給企業(yè)一個(gè)相對(duì)系統(tǒng)的評(píng)估策略、方法、標(biāo)準(zhǔn)

2.希望能夠使用科學(xué)數(shù)據(jù)來進(jìn)行分析、評(píng)估和判斷共線生產(chǎn)的科學(xué)性，減少使用主觀判斷

建議使用基于健康的暴露限度（HealthBasedExposureLimits,HBEL）的方法來判斷共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度

建議在設(shè)計(jì)共線生產(chǎn)策略時(shí)考慮藥品生命周期原則

提出建議在清潔驗(yàn)證時(shí)考慮清潔方法生命周期原則

《指南》如何做指導(dǎo)？

博騰股份清潔SME趙成剛在對(duì)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》進(jìn)行直播解讀時(shí)，給出了答案。

首先他就《指南》結(jié)構(gòu)框架進(jìn)行梳理（見下圖），然后就各章節(jié)逐一進(jìn)行解讀。

圖片來源：博藥直播講者PPT

趙成剛指出《指南》分為七個(gè)章節(jié)。

第一章為總則，對(duì)于該指南制定的目的、定義、范圍進(jìn)行了解釋。該指南適用于持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)使用藥品商業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行共線生產(chǎn)的產(chǎn)品或藥品，包括非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的試制樣品、臨床試驗(yàn)藥品、工藝驗(yàn)證所引入的模擬物料等。用于臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)的非商業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行共線生產(chǎn)也可參考本指南的要求。

第二章中主要提出5條基本原則，即：遵守法律法規(guī)及規(guī)范要求、藥品上市許可持有人主導(dǎo)原則、生命周期原則、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則、風(fēng)險(xiǎn)控制措施與收益整體平衡原則。遵守法律法規(guī)及規(guī)范要求明確定義范圍，哪些情況下不允許共線，包括以下幾種分類情況：

①基于法規(guī)要求：法律法規(guī)規(guī)章、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)明確使用專用設(shè)施或設(shè)備的（例如：高致敏藥品、性激素類避孕藥等）；

②基于毒理學(xué)評(píng)價(jià)：毒理學(xué)評(píng)價(jià)得出的科學(xué)數(shù)據(jù)不支持交叉污染風(fēng)險(xiǎn)可控的；毒理學(xué)評(píng)價(jià)得到的相關(guān)檢測(cè)限度不能通過已驗(yàn)證的分析方法檢出的；

③基于交叉污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)不能通過操作過程和/或技術(shù)措施得到充分控制的。

第三章藥品研發(fā)階段對(duì)共線生產(chǎn)策略的考量，此階段非常關(guān)鍵，但對(duì)于個(gè)別企業(yè)來說依舊薄弱。

目前而言，企業(yè)對(duì)于產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移更為熟悉，但在藥品研發(fā)階段忽視共線生產(chǎn)策略，因此造成對(duì)于研發(fā)樣品基本特性數(shù)據(jù)缺乏。于是在本章中明確藥品研發(fā)階段應(yīng)充分考察研發(fā)樣品的藥理、毒理和理化性質(zhì)，評(píng)估研發(fā)樣品的危害。研發(fā)、注冊(cè)及醫(yī)學(xué)專業(yè)人員應(yīng)該對(duì)樣品臨床前或臨床藥學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總、審核、分析、計(jì)算，對(duì)制定清潔方法、殘留限度、殘留限度檢測(cè)方法，設(shè)計(jì)清潔工藝等方面進(jìn)行全面研究。

3.1藥品的毒理學(xué)評(píng)估和基于健康的暴露限度評(píng)價(jià)

提出了基于藥理和毒理的計(jì)算方法和標(biāo)準(zhǔn)（基于健康的暴露限度（HBEL））l

3.2清潔工藝的設(shè)計(jì)和開發(fā)

按照全生命周期的清潔驗(yàn)證理念，應(yīng)在研發(fā)階段進(jìn)行清潔工藝和殘留物檢測(cè)方法的開發(fā)。

本章節(jié)中再次強(qiáng)調(diào)了清潔驗(yàn)證的三個(gè)階段，即：

第一階段：清潔工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)

根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)過程中所獲得的藥理、毒理、溶解性等信息，進(jìn)行清潔工藝設(shè)計(jì)及轉(zhuǎn)移、放大，繼而確定清潔工藝。

第二階段：清潔工藝驗(yàn)證

確保開發(fā)和設(shè)計(jì)的清潔工藝可重復(fù)產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。

第三階段：持續(xù)清潔工藝確認(rèn)

確保持續(xù)監(jiān)控清潔過程關(guān)鍵參數(shù)和清潔效果，定期確認(rèn)手工清潔的清潔效果，確保清潔工藝處于受控狀態(tài)。

第四章主要介紹技術(shù)轉(zhuǎn)移階段對(duì)共線生產(chǎn)策略的考量。技術(shù)轉(zhuǎn)移是藥品生命周期中的一個(gè)關(guān)鍵階段，是藥品從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的橋梁。

技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的評(píng)估和轉(zhuǎn)移工作的質(zhì)量將對(duì)后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)生重大影響。對(duì)于擬共線生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)根據(jù)共線產(chǎn)品的具體問題進(jìn)行分析，可參照但不限于以下方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和分析：

（1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：

•產(chǎn)品類別（如化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料等）

•毒性（如是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄、基因毒性、致癌性等，PDE值、職業(yè)接觸限值（OEL）、毒性飲片等）

•活性

•致敏性

•溶解度

•活性微生物

•性狀（如：顏色、氣味、粘度等）

•物質(zhì)狀態(tài)（如：固態(tài)、液態(tài)等）

（2）共線生產(chǎn)品種的工藝

•最終滅菌或無菌生產(chǎn)工藝

•采用生物工藝進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險(xiǎn)）

•生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒特性、生物安全性）

•其他

（3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途

•給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）

•臨床適應(yīng)癥

•用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥

•用藥對(duì)象（如老年人、孕婦、兒童）

•用藥劑量

•長(zhǎng)期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）

（4）擬共線品種的廠房、設(shè)施共用情況

•廠房、空調(diào)系統(tǒng)

•設(shè)備種類、材質(zhì)

•清潔難易程度、清潔方法與清潔驗(yàn)證

•設(shè)備控制方式及生產(chǎn)能力

•暴露情況，包括識(shí)別暴露的潛在途徑和來源等

本章節(jié)特別列出了特殊品種共線應(yīng)考慮的因素：

臨床試驗(yàn)用藥品與商業(yè)化藥品共線

中藥產(chǎn)品共線

生物制品共線

最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線

某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線

基因治療和細(xì)胞治療產(chǎn)品共線

麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品共線

青霉素類及β－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類等產(chǎn)品共線

第五章，藥品生產(chǎn)階段對(duì)共線生產(chǎn)策略的考量，藥品生產(chǎn)階段應(yīng)針對(duì)共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染途徑制定可行的控制措施，不定期對(duì)控制措施的執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，以確保持續(xù)有效地執(zhí)行控制措施。在藥品生產(chǎn)中產(chǎn)生污染和交叉污染的途徑主要包括以下幾個(gè)方面：

①殘留（Retention）

指更換產(chǎn)品時(shí)直接接觸產(chǎn)品的部分設(shè)備內(nèi)表面未能清潔至殘留限度以下，通過共用設(shè)備將一種產(chǎn)品殘留帶入到接續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染

如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時(shí)共用某混合機(jī)，產(chǎn)品A生產(chǎn)結(jié)束后混合機(jī)內(nèi)表面產(chǎn)品A的清潔未達(dá)到要求的清潔限度，接下來生產(chǎn)產(chǎn)品B使用該混合機(jī)時(shí)導(dǎo)致混合機(jī)內(nèi)表面殘留的產(chǎn)品A混入產(chǎn)品B造成交叉污染

②機(jī)械轉(zhuǎn)移（MechanicalTransfer）

指更換產(chǎn)品時(shí)非直接接觸產(chǎn)品的設(shè)施、設(shè)備外表面未能清潔至目視合格，將產(chǎn)品通過操作人員衣服/手套等與設(shè)備外表面接觸帶入到另一產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染；

如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時(shí)共用某混合機(jī)，產(chǎn)品A生產(chǎn)結(jié)束后混合機(jī)外表面產(chǎn)品A的清潔不完全，接下來生產(chǎn)產(chǎn)品B時(shí)操作人員手套接觸殘留在混合機(jī)外表面的產(chǎn)品A，導(dǎo)致產(chǎn)品A混入產(chǎn)品B造成交叉污染。

③空氣傳播（AirborneTransfer）

指產(chǎn)品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個(gè)產(chǎn)品中。

④混淆（Mix-up）

指生產(chǎn)過程中因物料、產(chǎn)品、標(biāo)簽等的混淆（多為系統(tǒng)設(shè)計(jì)缺陷和人為失誤），而導(dǎo)致污染和交叉污染。

第六、七章分別是術(shù)語、參考法規(guī)與指南，這里不做過多介紹。

小結(jié)

藥品作為一種特殊的產(chǎn)品，關(guān)系重大，其生產(chǎn)過程中的質(zhì)量要求始終是重中之重，無論是小試/確認(rèn)批的產(chǎn)品，還是工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品，只要二者存在設(shè)備共線或切換生產(chǎn)的情況，均需要根據(jù)產(chǎn)品相關(guān)的毒理數(shù)據(jù)、批量、日劑量等信息，制定相應(yīng)的清潔殘留限度并執(zhí)行清潔活動(dòng)，避免生產(chǎn)產(chǎn)品之間的交叉污染，保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控，從而保證患者的用藥安全。

參考資料：

1.藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）

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