藥物性耳聾是指使用某些藥物治病或人體接觸某些化學(xué)制劑所引起的位聽(tīng)神經(jīng)系統(tǒng)中毒性損害而產(chǎn)生的聽(tīng)力下降、眩暈甚至全聾。

藥物性耳聾臨床表現(xiàn)不一, 除耳聾外, 可伴有耳鳴、耳悶、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等, 伴隨癥狀可先于或后于耳聾出現(xiàn), 由此導(dǎo)致的聽(tīng)力損失程度差異很大, 重者可致全聾。
 
 
至今已有18 類(lèi)100 多種藥物被證實(shí)對(duì)聽(tīng)力有影響, 每一類(lèi)致聾藥物機(jī)理不盡相同, 有些藥物導(dǎo)致的耳聾是可逆的, 有些則可造成聽(tīng)力永久性損害。

1 耳毒性藥物的種類(lèi)及致聾機(jī)制

1.1 抗生素類(lèi)

氨基糖苷類(lèi)抗生素( aminoglycoside antibiotics, AmAn): 人類(lèi)對(duì)藥物引起聽(tīng)力下降的研究始于1945 年發(fā)現(xiàn)鏈霉素對(duì)耳的毒性, 幾乎與它的誕生同時(shí)出現(xiàn)。在我國(guó), 由于誤用或?yàn)E用AmAn 致聾位于國(guó)內(nèi)藥物致聾的首位, 是最重要、最常見(jiàn)的藥物致聾原因, 并逐漸發(fā)展成為導(dǎo)致新生兒先天和后天性耳聾以及成人耳聾的各種致聾因素之首。

AmAn 致聾機(jī)制及途徑: ①抑制毛細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。②與細(xì)胞膜脂質(zhì)體存在一種特殊的相互作用, 導(dǎo)致鈣離子結(jié)合和磷酸化過(guò)程發(fā)生障礙, 并能抑制多磷酸肌醇而損害細(xì)胞膜通透性, 導(dǎo)致毛細(xì)胞變性； ③延遲作用。耳毒性損害最初發(fā)生于內(nèi)耳分泌和吸收組織, 經(jīng)過(guò)一段潛伏期, 該組織不能維持內(nèi)淋巴的平衡, 從而導(dǎo)致毛細(xì)胞的延遲損害; ④內(nèi)耳色素作用。它與某些藥物在內(nèi)耳的積蓄和代謝有關(guān); ⑤噪聲與AmAn 的聯(lián)合作用可以加重藥物對(duì)內(nèi)耳的毒性損害; ⑥自由基致傷效應(yīng); ⑦對(duì)碳酸酐酶抑制作用, 影響到耳的代謝, 從而產(chǎn)生前庭毒性損害。但是, 急性和慢性耳毒性產(chǎn)生的機(jī)制又有所不同, 急性耳毒性是由于鈣離子拮抗和離子通道的阻塞,而慢性耳毒性則被認(rèn)為形成了有毒的氨基苷藥物代謝。

四環(huán)素類(lèi): 包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類(lèi)多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素。研究表明,四環(huán)素類(lèi)藥物產(chǎn)生耳毒性劑量依賴(lài)性非常明顯。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi): 如琥乙紅霉素, 能產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的、可逆的雙側(cè)聽(tīng)力損害, 通常還伴有耳鳴。

糖肽類(lèi)抗生素: 如萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧等, 具有一定腎、耳毒性, 可產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的耳鳴、不可逆的聽(tīng)力損害。

氟喹諾酮類(lèi): 氟喹諾酮類(lèi)是近年來(lái)臨床上廣泛應(yīng)用的人工合成抗菌藥, 口服或靜脈滴注給藥均見(jiàn)有耳毒性的報(bào)道, 經(jīng)停藥后, 癥狀多見(jiàn)緩解或消失。

β- 內(nèi)酰胺類(lèi): 有資料表明氨芐青霉素、氯唑青霉素、苯乙青霉素、苯丙青霉素等青霉素類(lèi)以及頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定等頭孢菌素類(lèi)也具有耳鳴或聽(tīng)力減退的不良反應(yīng), 尤其對(duì)腎功能不良的患者, 但通常停藥后癥狀即可緩解。

其他耳毒性抗生素: 多粘菌素B、多粘菌素E、氯霉素、異煙肼、甲硝唑等在臨床應(yīng)用時(shí)都有產(chǎn)生耳毒性癥狀的報(bào)道。

1.2 水楊酸鹽和非甾體類(lèi)抗炎藥物

如乙酰水楊酸、吲哚美辛, 最常見(jiàn)的耳毒性表現(xiàn)是耳鳴, 停藥后可消失。該類(lèi)藥物誘發(fā)耳毒性的機(jī)制是多因素的, 包括內(nèi)耳及第八顱神經(jīng)的生化、電生理變化。

1.3 細(xì)胞毒性藥物

如順鉑、卡鉑、長(zhǎng)春新堿、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、博來(lái)霉素等, 該類(lèi)藥物中順鉑主要損傷耳蝸的外毛細(xì)胞, 可產(chǎn)生較高發(fā)生率的不可逆的耳聾及短暫或持久的耳鳴, 但順鉑誘發(fā)的前庭毒性較為少見(jiàn)。環(huán)磷酰胺可引起持久性耳聾, 甲氨蝶呤、卡鉑則具有耳蝸、前庭毒性, 氮芥可引起耳蝸聽(tīng)覺(jué)感受器毛細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞。這些藥物所致耳聾部分可恢復(fù)。

1.4 袢利尿劑

如依他尼酸、呋塞米、呋喃苯胺酸、布美他尼等,這類(lèi)藥所造成的聽(tīng)力損傷是雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性, 伴耳鳴, 短期內(nèi)停藥耳毒性是可逆的, 但在腎功能不全或與氨基糖苷抗生素合用時(shí)則很容易生耳毒性, 造成永久性耳聾。這主要是因?yàn)榘被�糖苷�?lèi)抗生素與內(nèi)耳毛細(xì)胞膜接觸, 增加了內(nèi)耳毛細(xì)胞的通透性, 而袢利尿劑以較高的濃度進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi), 引起了毛細(xì)胞的損傷。

1.5 抗瘧藥

如磷酸氯喹、奎寧、氯喹、羥氯喹、乙胺嘧啶等, 其耳毒性以耳鳴和耳聾為主, 毒性作用主要在螺旋神經(jīng)節(jié)。短期停藥�？苫謴�(fù), 若長(zhǎng)期大劑量使用可造成不可逆的聽(tīng)力損失。

1.6 抗霉菌藥物

如灰黃霉素, 長(zhǎng)期大劑量使用可導(dǎo)致耳鳴、耳聾,停藥后癥狀多可消失, 致聾機(jī)制尚不清楚。

1.7 重金屬

如鉛、汞、砷、鉈、鎘等在用于治療或誤用、誤接觸時(shí)有耳鳴、耳聾發(fā)生, 嚴(yán)重的可導(dǎo)致包括聽(tīng)力在內(nèi)的其他神經(jīng)系統(tǒng)的永久性損害。

1.8 局部麻醉劑

有普魯卡因、利多卡因、丁卡因、可卡因等, 這類(lèi)藥物可直接經(jīng)圓窗膜透入內(nèi)耳而產(chǎn)生毒性作用, 其機(jī)制可能與其抑制Na+通道、遞質(zhì)釋放過(guò)程以及膜表面電荷改變有關(guān)。

1.9 其他

如丙二醇、酒精、甲醇等藥的溶媒在局部使用時(shí),以及部分抗肝素化制劑(保蘭勃林) 、鉈化物制劑(反應(yīng)停) 、一氧化氮制品、抗抑郁藥(丙米嗪) 、抗癲癇藥(苯妥英鈉) 、口服避孕藥、甲醛、吸收性明膠海綿等在應(yīng)用中也有聽(tīng)力損害的報(bào)道。

2 藥物性耳聾產(chǎn)生的原因

2.1 遺傳易感性

如氨基糖苷類(lèi)抗生素。多數(shù)氨基糖苷類(lèi)抗生素致聾的分子基礎(chǔ)是線(xiàn)粒體DNA A1555G 突變。

線(xiàn)粒體遺傳具有母系遺傳特征, 存在這一突變的個(gè)體對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素高度敏感, 導(dǎo)致臨床上常見(jiàn)的“一針致聾”現(xiàn)象。

2.2 用藥劑量、時(shí)間

包括用藥的總量和日劑量。日劑量愈大, 用藥時(shí)間愈長(zhǎng), 中毒的機(jī)會(huì)愈多。

2.3 聯(lián)合用藥

如果兩種或兩種以上的耳毒性藥物聯(lián)合使用, 發(fā)生中毒的機(jī)率高。如慶大霉素和呋塞米、慶大霉素和紅霉素聯(lián)合應(yīng)用。

2.4 給藥途徑

椎管內(nèi)給藥最危險(xiǎn), 其次為靜脈和肌內(nèi)注射。口服氨基糖苷類(lèi)抗生素, 正常情況下吸收率很低, 但是當(dāng)腸粘膜發(fā)生炎癥病變, 特別是出血和壞死性腸炎時(shí)藥物的吸收量增大, 加之脫水使血藥濃度增高, 內(nèi)耳外淋巴液中的藥物濃度增加, 就可以損傷內(nèi)耳的毛細(xì)胞;大面積燒傷、胸膜炎、支氣管內(nèi)投藥, 藥物均可從局部吸收而發(fā)生中毒; 當(dāng)中耳炎時(shí)局部滴藥, 藥物也可通過(guò)圓窗膜及經(jīng)中耳血管進(jìn)入內(nèi)耳發(fā)生中毒。

2.5 通過(guò)胎盤(pán)

氨基糖苷類(lèi)抗生素也可經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血循環(huán),引起胎兒耳蝸螺旋器損害, 尤其是在妊娠最初3 個(gè)月的妊娠早期更為明顯, 這與機(jī)體發(fā)育不全、生理病理變化以及身體機(jī)能減退有關(guān)。

2.6 年齡及機(jī)體狀況

資料表明, 幼兒、孕婦及老人較常人具有藥物耳毒性的高風(fēng)險(xiǎn)性; 絕大多數(shù)耳毒性藥物經(jīng)腎臟排泄, 腎功能不良或在用藥過(guò)程中腎功能受到損害, 藥物的排泄發(fā)生障礙, 可因蓄積而致耳毒作用。

3 藥物性耳聾的治療

藥物性耳聾目前尚無(wú)理想的治療方法。藥物中毒性耳聾發(fā)生后, 很少能夠恢復(fù)。對(duì)于兒童抗生素中毒性耳聾, 一般認(rèn)為治療時(shí)機(jī)應(yīng)抓緊在使用抗生素后的半年～1年之內(nèi)，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療至關(guān)重要。嬰幼兒期代謝活躍、修復(fù)能力強(qiáng)等是治療兒童抗生素中毒性耳聾的有利因素。

針對(duì)耳毒性抗生素使內(nèi)耳的毛細(xì)胞代謝障礙這一特點(diǎn)，治療多采用改善細(xì)胞代謝、供給能量和促進(jìn)細(xì)胞氧化還原的藥物, 如ATP、輔酶A、維生素C、細(xì)胞色素C 等, 此外, 還可應(yīng)用維生素A、維生素B 族、復(fù)方丹參等, 在早期可挽救一部分變性的毛細(xì)胞, 使其恢復(fù)活性。有條件的也可用高壓氧治療。

耳毒性藥物拮抗藥和保護(hù)劑的出現(xiàn)曾為藥物性耳聾的防治帶來(lái)一線(xiàn)希望, 如磷霉素可減輕氨基糖苷類(lèi)抗生素的耳毒性; 吲哚美辛、川穹嗪能對(duì)抗卡那霉素的耳毒性; 在藥物性耳聾發(fā)現(xiàn)初期應(yīng)用化學(xué)性保護(hù)劑、自由基清除劑等可以改善耳聾狀況, 使下降的聽(tīng)力有所提高等, 但相關(guān)研究多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 尚未應(yīng)用于臨床。

4 藥物性耳聾預(yù)防策略

4.1 臨床一線(xiàn)防治措施

4.1.1 合理使用抗生素及其他與人體有關(guān)的化學(xué)制劑, 嚴(yán)格掌握各種致聾藥物的適應(yīng)證, 除非絕對(duì)必需,應(yīng)避免使用, 需要使用時(shí)劑量必須個(gè)體化, 并采取一定的保護(hù)措施, 如同時(shí)應(yīng)用多聚天門(mén)冬氨酸及谷胱甘肽等。

4.1.2 對(duì)嬰幼兒、孕婦、老年人、肝腎功能不全患者, 以及原有感音神經(jīng)性耳聾者應(yīng)慎用或適當(dāng)減小劑量, 對(duì)有遺傳性耳聾家族史的患者應(yīng)慎用或不用。

4.1.3 早發(fā)現(xiàn), 早治療。使用過(guò)程中每天應(yīng)注意患者有無(wú)耳脹滿(mǎn)感、耳鳴、眩暈、聽(tīng)力下降、平衡失調(diào)、手足或口唇麻木等癥狀, 一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥, 并采用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥、能量制劑、血管擴(kuò)張劑、腦代謝促進(jìn)劑等藥物進(jìn)行對(duì)抗治療。

4.1.4 對(duì)高危人群、特定人群( 如聽(tīng)力殘疾人群體、有耳聾家族史、結(jié)核病人或明確為線(xiàn)粒體DNA A1555G突變致聾的家系) 在用藥前進(jìn)行耳聾基因篩查和防聾宣教, 使耳聾患者的親屬正確應(yīng)用或避免應(yīng)用耳毒性藥物。

4.2 政府干預(yù)措施

4.2.1 大力加強(qiáng)防聾宣傳力度, 建立相應(yīng)健全法規(guī)制度。

4.2.2 規(guī)范醫(yī)藥市場(chǎng), 規(guī)范藥品名稱(chēng)。

4.2.3 對(duì)耳毒性藥物在包裝顯著位置上予以標(biāo)示。

4.2.4 加大高效、低毒藥品研制的投入。

4.2.5 給予高科技防聾生物制品的研制、應(yīng)用以政策、資金扶持。

4.2.6 依托各級(jí)殘聯(lián), 建立、完善聾病防治網(wǎng)絡(luò)。